De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud (OMS), la sepsis o septicemia es una disfunción orgánica, potencialmente mortal, causada por una respuesta desregulada del organismo de una persona a una infección.
Una investigación conjunta entre un equipo de la Facultad de Medicina de la Universidad de Connecticut (UConn Health), dirigido por Vijay Rathinam, y científicos del CONICET del Laboratorio de Inmunopatología del Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME, CONICET), a cargo de Gabriel Rabinovich, reveló el rol central de la proteína Galectina -1 (GAL1) en el desarrollo de la sepsis.
Como parte del mismo trabajo, los científicos pudieron comprobar que un anticuerpo monoclonal desarrollado en IBYME para neutralizar la Gal1, y publicado recientemente en la revista Angiogenesis, permite atenuar la severidad de los efectos de la sepsis en ratones, reduciendo la letalidad. Este último resultado es muy importante porque alienta la posibilidad de poder obtener, en base a este anticuerpo monoclonal, un tratamiento farmacológico para la septicemia en humanos.
El trabajo, publicado hoy en la prestigiosa revista Nature Immunology, amén de su contribución al área de la biomedicina, permite responder además, al menos en parte, una pregunta que hasta ahora para el campo de Biología Celular y Molecular resultaba un misterio: ¿Cómo es posible que Gal1 se secrete al espacio extracelular cuando tiene todas las características bioquímicas de una proteína que permanece dentro de la célula?
En 1993, Rabinovich -que en ese momento trabajaba en la Universidad Nacional de Córdoba- identificó, junto con su equipo, que GAL1 estaba involucrada en el funcionamiento del sistema inmunológico. Desde ese momento, y por las siguientes tres décadas, numerosas investigaciones avanzaron en mostrar que esta proteína de unión a carbohidratos es un modulador fundamental del sistema inmune, que cumple un rol clave en tumores malignos, infecciones, situaciones de autoinmunidad e inflamación.
Hasta esta investigación, en lo que se refiere al estudio de respuestas inflamatorias, el equipo de Rabinovich había trabajado con modelos crónicos de inflamación no tan severos ni agudos como la sepsis. En este trabajo se mostró que en el contexto de una inflamación tan dramática como la sepsis, Gal-1 incrementa y potencia la respuesta inflamatoria.
Experimentos
Para evaluar la gravitación de Gal1 en la septicemia, se realizaron experimentos con ratones deficientes en los genes que codifican para distintas proteínas. Se vio que ocurría en ratones deficientes en Gal1, pero también en ratones que no expresan la Caspasa-11 (proteína que tiene un rol central en la detección de lipolisacáridos en el citoplasma) o Gasdermina D -clave en la secreción de las alarminas al espacio extracelular. Al ser expuestos a la administración de LPS, estos ratones mostraron efectos menos severos y una menor letalidad en comparación con los ratones control.
Otros de los ensayos que se realizaron consistió en adminístrale a ratones de genotipo salvaje (con capacidad intacta de expresar y secretar Gal1), sometidos a un shock de LPS, un anticuerpo monoclonal desarrollado en el IBYME con el objetivo de bloquear la actividad inmunosupresora de Gal1.
Los resultados obtenidos en este ensayo, además de ser promisorios respecto de la posibilidad de encontrar un tratamiento farmacológico que permita contrarrestar los efectos de la septicemia, también confirman el rol central que tiene Gal1 en el desarrollo de esta patología.
“Aunque en los últimos años creció mucho el conocimiento científico asociado a la comprensión de la septicemia, este saber no logró hasta ahora trasladarse a una terapia eficaz, porque aunque lo que la gatilla es una infección bacteriana que llega a la sangre, la muerte del individuo termina siendo producto de una respuesta exacerbada del sistema inmune innato, que muchas veces, aun cuando se puede controlar la infección, ya no se puede revertir. De ahí la importancia de identificar las alarminas y determinar la importancia individual de cada una de ellas, porque eso puede permitir generar tratamientos como el anticuerpo anti-Gal-1”, señala Santiago Méndez-Huergo, becario posdoctoral del CONICET en el IBYME y otro de los autores del trabajo.
Implicancias
Este trabajo tiene implicancias importantes asociados a la pandemia actual causada por SARS-CoV-2, ya que durante el COVID-19 severo se genera una tormenta de citoquinas y un síndrome de activación de macrófagos, similar aunque no de tanta magnitud, a la observada durante la septicemia.
La sepsis o septicemia es una disfunción orgánica, potencialmente mortal, causada por una respuesta desregulada del huésped a una infección. Una publicación científica reciente, citada por el organismo internacional, estimó que en 2017 hubo cerca de 49 millones de casos de sepsis y 11 millones de muertes relacionadas con esta enfermedad en todo el mundo, lo que representa casi el 20 por ciento de las defunciones globales que se produjeron ese año. Sin embargo, no afecta a todos por igual: aproximadamente el 85 por ciento de los casos y de las muertes relacionadas con esta patología en todo el mundo se produjeron en países de ingresos bajos y en los sectores más vulnerables, en los cuales representa una de las principales causas de morbilidad y mortalidad materna y neonatal. (DIB)